DOKTORA TEZ SAVUNMASI
[Üniversite Adı] · [Enstitü]
[Tez Başlığınız: Akademik Araştırmanızın Özgün Katkısını Yansıtan, Etkileyici Bir Başlık]
[X] Yıllık İzlem · Çok Merkezli Kohort Analizi | N = [Y]
Araştırmacı
[Adınız Soyadınız]
Danışman
Prof. Dr. [Danışman Adı]
00
Araştırma Mimarisi & Sunum Akışı
9 AŞAMALI AKADEMİK PROJEKSİYON
01
BÖLÜM 01
Araştırma Problemi
Klinik Boşluk & Epidemiyolojik Temel
02
BÖLÜM 02
Literatür & Boşluk
Teorik Çerçeve ve Kanıt Analizi
03
BÖLÜM 03
Hipotez & Amaçlar
H₁ H₂ H₃ Bilimsel Hipotezler
04
BÖLÜM 04
Araştırma Metodu
Çalışma Deseni & PSM Algoritması
05
BÖLÜM 05
Baseline Sonuçlar
Örneklem Karakteristikleri
06
BÖLÜM 06
Sağkalım Analizleri
Kaplan-Meier Eğrileri & P-Value
07
BÖLÜM 07
Akademik Tartışma
Literatürle Zıtlıklar ve Uyumlar
08
BÖLÜM 08
Kısıtlılıklar & Bias
Sorunlar ve Geçerlilik Analizi
09
Klinik Pratiğe Eklenen Değer
01
Araştırma Problemi
âš KAMU SAÄLIÄI ÖNCELİÄİ
Mevcut tedavi protokollerinde birinci basamak başarısızlık oranı kritik düzeyde yüksek seyretmekte; dirençli alt grupta uzun dönem izleme dayanan randomize kanıt eksikliği devam etmektedir.
Her yıl 2,1 milyon yeni vaka kayıt altına alınmaktadır (WHO, 2024). Türkiye'de nüfusun %3,4'ü etkilenmektedir.
Mevcut kılavuzlar ≥65 yaş ve çok merkezli kohortu kapsayan 10 yıllık gerçek dünya verisinden tamamen yoksundur.
Yıllık hastalık yükü 11,3 milyar $; etkisiz protokollerden kaynaklanan maliyet payın %38'ini oluşturur.
PSM eşleştirmeli retrospektif kohort tasarımı bu boşluğu yüksek istatistiksel güçle (β=0.80) ele alabilecek konumdadır.
%41
Birinci Basamak Başarısızlık
Sistematik Meta-Analiz, 2023
10 Yıl
İzlem Süresi Boşluğu
Mevcut max izlem: 4.2 yıl
47
Yayın Analiz Edildi
0 PSM çalışması bu alt grupta
02
Teorik Çerçeve & Literatür Boşluğu
2008
Chen vd.
İlk faz-III RKÇ — kısa izlem (18 ay)
2013
Patel & Morris
Sistematik derleme — metodolojik kısıt
2018
EUROKAN Grubu
Çok merkezli meta-analiz N=6,840
2023
Güncel Kılavuz
Dirençli alt grup hâlâ kanıt dışı
Mevcut Kanıt — Ne Biliyoruz?
â—
Kısa vadede (<2 yıl) Kol-B, primer sonlanımda istatistiksel üstünlük göstermektedir (HR 0.74, 95%CI 0.66–0.83)
â—
BRAF-mutant alt grupta yanıt oranı anlamlı artış göstermektedir (OR 2.31; p=0.001)
â—
ESMO 2023 kılavuzu Kol-B'yi Düzey 1A kanıt ile ilk tercih olarak önermektedir
âš Araştırma Boşluğu — Ne Eksik?
â—
10 yıllık gerçek dünya verisi yok — Mevcut çalışmaların medyan izlem süresi 4.2 yıl ile kısıtlıdır
â—
Dirençli alt grupta PSM çalışması yok — Tüm RKÇ'ler naif popülasyonu kapsamıştır
â—
Karşıt bulgular mevcut — Asya kohortlarında ORR farkı istatistiksel anlamsızlık sınırındadır
Bu araştırma; dirençli alt grupta, PSM eşleştirmeli 10 yıllık izlem ile bu boşluğu kapatmayı hedeflemektedir.
03
Primer Amaç & Bilimsel Hipotezler
Bu araştırmanın primer amacı; dirençli/refraktör alt grupta (≥2 önceki tedavi), yeni nesil immün-onkoloji kombinasyon rejiminin 10 yıllık genel sağkalım üstünlüğünü; propensity-score eşleştirilmiş, gerçek dünya verisi temelli kohort analizinde test etmektir.
Standart ikinci basamak kemoterapiye kıyasla İO-Kombinasyon rejimi, 10 yıllık genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı HR iyileşmesi sağlayacaktır.
HR < 0.75 · p < 0.05
Log-rank & Cox PH
α = 0.05
BRAF/KRAS mutasyonu taşıyan alt grupta kombine rejimin progresyonsuz sağkalımda anlamlı artış (medyan PFS Δ ≥ 3 ay) sağlayacağı öngörülmektedir.
PFS Δ ≥ 3 ay · p < 0.05
BRAF/KRAS Alt Analiz
Kaplan-Meier
Uzun dönemde ortaya çıkan grade ≥3 toksisite oranları, iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılık eşiğini aşmayacaktır.
Non-inferiority · Marj %5
CTCAE v5.0
Grade ≥3 Toksik.
04
Metodoloji: Kohort & Randomizasyon
Çalışma Türü
Retrospektif Kohort
STROBE Rehber
Merkez Sayısı
7 Üniversite
2 Katılımcı Ülke
İzlem Süresi
2014–2024
Medyan: 114 ay
Veri Tabanı Ön Taraması
N = 48,620 kayıt
Dışlama Kriterleri
Çıkarılan: n = 32,780
Eksik veri · Kısa izlem · Kriter dışı
Final Analiz Kohortu
N = 15,840
PSM Öncesi
1:1 PSM Eşleştirme
N = 15,420
SMD < 0.1 — Tüm Değişkenlerde
Kol A — Standart KT
n = 7,710
Kol B — İO Kom.
n = 7,710
İstatistiksel Güç Analizi
0.75
Hedef HR
Tespit Eşiği
PSM Eşleşme Değişkenleri
Yaş (Sürekli)
Cinsiyet
ECOG PS 0–1
Histoloji Tipi
BRAF/KRAS Durumu
PDL-1 Ekspresyonu
Önceki Tedavi Sayısı
Komorbidite Skoru
Primer Sonlanım: Genel Sağkalım (OS)
Sekonder: PFS · Grade ≥3 Toksisite · Yaşam Kalitesi (QoL)
05
İstatistiksel Analiz & Denge (Balance)
PSM EŞLEŞTİRME: N=15,420
Kusursuz Denge
Tüm kovaritatlar için SMD < 0.1 eşiği sağlandı. Bias potansiyeli minimize edildi.
Güçlü Sinyal
10 yıllık sağkalımda anlamlı diverjans.
aHR: 0.68 (p<0.001).
| Karakteristik |
Kol A (KT) N=7,650 |
Kol B (İO) N=7,770 |
SMD |
| Yaş, Ortanca [IQR] | 62.8 [55-68] | 62.5 [54-69] | 0.032 |
| Cinsiyet, Kadın n(%) | 3,672 (%48) | 3,760 (%48) | 0.015 |
| ECOG PS 0–1 n(%) | 6,120 (%80) | 6,254 (%80) | 0.021 |
| PDL-1 ≥%50 n(%) | 2,608 (%34) | 2,711 (%35) | 0.045 |
Klinik Sonlanım Ulaşımı
10 Yıl Genel Sağkalım (OS)
06
Kaplan-Meier Analizi: Genel Sağkalım (OS)
114 AY MEDYAN İZLEM
Log-Rank Testi
χ² 45.2
p < 0.0001
10 Yıl OS Farkı
Δ %32.4
Mutlak Sağkalım Avantajı
07
Tartışma & Literatür Bağlamı
DEĞERLENDİRME
Gecikmiş Eğri Ayrılması
(Delayed Separation)
Kaplan-Meier eğrisindeki ayrışmanın 18. aydan sonra netleşmesi, anlık toksik etkiden ziyade bağışıklık hafızası üzerinden uzun dönemli sağkalım avantajını kanıtlar.
Chen vd., 2021 ile tam uyum
Gerçek Dünya Verisi
(RWE Gücü & Geçerlilik)
RKÇ'lerin dışladığı ECOG ≥2 ve kırılgan popülasyonu kapsayan bu analiz, kontrollü klinik çalışmaların pratik alandaki saha geçerliliğini doğrulamıştır.
FDA RWE Kılavuz (2022) Onayı
"Bulgularımız, İO rejiminin yalnızca palyatif olmadığını; hedef kitlede kalıcı, immünolojik bir sağkalım platosu yarattığını net şekilde ortaya koymaktadır."
08
Araştırma Kısıtlılıkları & Geçerlilik Sınırları
BİAS DEĞERLENDİRMESİ
Büyük örneklem ve PSM kullanımına karşın değerlendirilmesi gereken potansiyel kısıtlılıklar:
Ölçülemeyen Konfounding
Retrospektif tasarımdan ötürü diyet, sigara yoğunluğu ve genetik polimorfizmler gibi majör confounding faktörler tam entegre edilememiştir.
Censoring Diferansiyeli
10 yıllık izlem süresinin sonuna doğru Kol A grubunda yüksek kayıp (drop-out) oranları, kuyrukta rezidüel bir bias yaratmış olabilir.
Veritabanı Granülaritesi
Ulusal veritabanındaki toksisite derecelendirmeleri (Grade 1-2) eksik raporlanmış, minör yan etkilerin eksik tahminine sebep olmuştur.
Dışsal Geçerlilik (Generalizability)
Sadece spesifik Kafkasya alt kırılımlarını içeren 2 ülkeyle sınırlı olması, bulguların Asya varyantlarına adaptasyonu için çok merkezli doğrulama gerektirir.
Genel Sonuçlar &
Akademik Vizyon
"Bu araştırma, test edilen İO kombinasyon stratejisinin kemoterapiye dirençli popülasyonda; klinik sağkalım eğrisini yeniden şekillendiren ve hastayı kalıcı, sürdürülebilir bir optimizasyon evresine geçiren kritik bir eşik olduğunu kanıtlamıştır."
%32
Mortalite Özümlenmesi
aHR=0.68 İst. Anlamlı Düzen
10 Yıl
Kesintisiz İzlem Süresi
Alanındaki En Geniş Medyan
15.4K
PSM Eşleşen Gözlem
Sıfır Confounding Hedefi
Zaman ayırdığınız için teşekkür ederim.
Sayın Jüri Üyeleri, sorularınızı yanıtlamaktan memnuniyet duyarım.